2022年11月23日发表在《科学进展》杂志上的一项动物研究称，一种进化上保守的酶和一种调节蛋白的联合活动控制着几个调节胚胎社交能力开始的基因的表达。作为这项研究的一部分，一个团队犹他大学的科学家筛选了1,120种药物，发现抑制Top2a(拓扑异构酶IIα)的活性会导致斑马鱼社会行为的持久缺陷，斑马鱼通常会在三周大时对同龄鱼产生强烈偏好。

“这项研究有助于我们在分子水平上理解为什么社交能力在生命的最早阶段会受到干扰，”该研究的通讯作者、犹他大学药学院院长RandallPeterson博士说。“这也让我们有机会探索可以恢复这些动物社交能力的潜在治疗方法，或许最终也会恢复人类的社交能力。”

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来自小鼠和斑马鱼研究的见解表明，在胚胎发育过程中接触某些称为氟喹诺酮类的抗生素会抑制Top2a表达，从而导致社交行为发生改变，这与自闭症患者的行为相似。研究人员还发现抑制Top2a相互作用调节蛋白(PRC2，多梳抑制复合物2)可以挽救因接触抗生素引起的社交缺陷。该研究表明，Top2a控制着一个大型基因网络，已知这些基因会增加患自闭症的风险。彼得森补充说，它也可能是导致社会障碍发生的遗传和环境因素之间的联系。

为了量化鱼类的社会行为，研究人员创建了一个他们称之为Fishbook的自动化分析系统。Fishbook由一系列带有实心墙的长方形通道组成。每条车道或“测试场地”被两个透明窗口分成三个部分。中间部分是一个长长的测试隔间，两端的每个小隔间要么是空的，要么放着一条活鱼作为社交刺激。为了最大限度地提高吞吐量，研究人员将40多个场地组合在一起，并将它们连接到一个基于远心镜头的成像系统，该系统可以同时对所有场地进行成像。

该设备允许团队每天使用评分系统筛选1000多条鱼的社会行为，评分系统的范围从+1(中间隔间中的测试鱼大部分时间都在接近社会刺激的地方游动)到-1(测试鱼大部分时间都在靠近空隔间的地方度过)。

社交的诞生

发育生物学家普遍认为，成年人的社会行为在出生前就已经扎根，并受到遗传和环境因素的影响。但分子机制仍不清楚。

在这项研究中，彼得森的团队从受孕后三天开始，将斑马鱼胚胎暴露于1120种药物——每20个胚胎一种药物——72小时。Fishbook分析显示1,120种药物中有四种降低了斑马鱼的社交能力。所有四种药物都是氟喹诺酮类抗生素，用于治疗人类呼吸道感染。

研究小组随后给怀孕的老鼠服用了一种相关药物，发现后代与其他老鼠的社交互动减少，并反复将头伸进一个洞里。社交缺陷和重复行为是自闭症的两个诊断特征。

分子分析显示所有四种氟喹诺酮类药物都抑制了Top2a，它作用于与自闭症有关的几个基因。研究人员还发现，Top2A下游的大多数自闭症相关基因都与一组称为PRC2的蛋白质结合。这导致研究人员假设Top2a和PRC2共同控制自闭症相关基因的表达。

在暴露于氟喹诺酮类药物后，该团队随后将胚胎和年幼的斑马鱼暴露于抑制PRC2(UNC1999)的实验药物。UNC1999降低了暴露于氟喹诺酮类药物的鱼类的社会障碍。他们用其他抑制Top2a的药物也看到了类似的结果。

彼得森说：“这真的让我感到惊讶，因为我原以为在胚胎时期破坏大脑发育是不可逆转的。”“如果你不培养社交能力作为一个胚胎，你就错过了这个窗口。但这项研究表明，即使在那些晚年的人中，你仍然可以进入并抑制这种途径并恢复社交能力。”

在即将进行的实验中，彼得森计划探索UNC1999在恢复社会行为方面的作用机制。他说：“就可能对胚胎暴露造成问题的物质而言，这四种化合物可能只是冰山一角。”彼得森还警告说，不应将这项研究解释为停止使用氟喹诺酮类或任何抗生素的理由。在将这些发现推广到人类之前，需要进行广泛的动物和人类研究。